Die Preisverleihung des MTZ-Awards for Systems Medicine 2026

Kurzzusammenfassung der prämierten Forschungsansätze

Herr Dr. rer.nat. Dirk Hoffmann:
In meiner Arbeit untersuche ich das Glioblastom, den aggressivsten primären Hirntumor. Eine zentrale therapeutische Herausforderung stellt seine ausgeprägte molekulare und phänotypische Heterogenität dar – sowohl zwischen Patient:innen als auch innerhalb einzelner Tumoren. Ein wesentlicher Treiber dieser Diversität sind Tumormikrotubuli (TM): neuritenähnliche Fortsätze, die Tumorzellen zu einem zytoplasmatisch verbundenen Netzwerk verknüpfen. Dieses kommuniziert über Ca²⁺-Wellen und zeigt eine hohe Resistenz gegenüber der Standard-Radiochemotherapie.

Zur Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen isolierte ich Glioblastomzellen mit unterschiedlichen Vernetzungs- und Kommunikationsgraden und charakterisierte sie funktionell und molekular mithilfe von Omics-Methoden. In Verbindung mit der topologischen Modellierung des TM-Netzwerks ließen sich differenziell exprimierte Kandidatengene so nicht nur identifizieren, sondern auch einzelnen Subpopulationen innerhalb des TM-Netzwerks zuordnen. Von diesen Kandidaten erwiesen sich insbesondere das sekretierte Glykoprotein CHI3L1 sowie die calciumaktivierten Kaliumkanäle KCNN3 und KCNN4 als zentrale Treiber des TM-vernetzten Phänotyps.

Meine Erkenntnisse fasste ich zu einer Konnektivitäts-Signatur (KS) zusammen und quantifizierte sie mittels eines kumulativen Scores (Hai#, Hoffmann# et al. Nature Communications 2024).

Dieser Ansatz ermöglichte ein Genotyp-Phänotyp-Mapping TM-assoziierter Zellzustände und etablierte einen robusten Biomarker für die Netzwerkausprägung. Das von mir entwickelte TM-Grading-System mittels der KS wurde in mehreren Patientenkohorten validiert, erlaubt eine deutlich effizientere Quantifizierung von TM-Strukturen als die bislang aufwendige manuelle Auswertung histologischer Schnittpräparate und ist sowohl auf Transkriptom- als auch auf Proteomdaten klinischer Proben anwendbar.

Darüber hinaus zeigt die KS prognostische Relevanz und stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Patientenselektion für spezifische Anti-TM-Therapien dar. Im Rahmen der PerSurge-Patientenstudie (NOA-30), in der Perampanel (Medikament) zur Modulation der Neuro-Gliom-Interaktion untersucht wird, wird die KS derzeit in multimodale histologische, funktionelle und molekulare Analysen integriert. Dies unterstreicht den erfolgreichen Transfer von der bioinformatischen Modellierung in die patientenorientierte Gesundheitsforschung.

Da die TM-Ausbildung relevant zur Malignität und Therapieresistenz beiträgt, definierte ich diese als eigenständiges therapeutisches Ziel. Die durch die KS charakterisierten molekularen Zustände hochkonnektierter Tumorzellen dienten, gemeinsam mit weiteren putativen TM-Treibergenen, als Grundlage für ein systematisches Hochdurchsatz-Wirkstoff-Screening zur Identifikation netzwerkdisruptiver Therapeutika. Für dieses Screening entwickelten wir eine skalierbare ´Morphometrie-Pipeline´, die experimentelle TM-Modelle mit hochauflösender Mikroskopie und AI (artificial intelligence)-gestützter TM-Quantifizierung kombinierte (Dominguez-Azorin#, Hoffmann# et al. Cancer Discovery 2026). Diese Plattform gewährleistete eine reproduzierbare TM-Morphologie, erlaubte eine schnelle, präzise und objektive in silico Analyse morphologischer TM-Parameter, und nutzte diese als Readouts für die Wirkstoffeffektivität.

Weitere Experimente zeigten, dass die gezielte Inhibition TM-relevanter Signalwege – insbesondere in Kombination mit der Standardtherapie – das Tumorwachstum hemmt und das Überleben verlängern kann. Die gezielte Diskonnektion des TM-Netzwerks eröffnet damit neue und vielversprechende therapeutische Perspektiven für das Glioblastom.

(Textnachweis: Dirk Hoffmann 12.05.2026)