Der MTZ®-BioQuant Award for Systems Biology 2008 - Medizinische Systembiologie zur Untersuchung der Entstehung von Krebs

Kurzfassung des Forschungsansatzes:

„Regulierung der intrazellulären Signalverarbeitung durch mehrfache Phosphorylierung und Calcium-Oszillationen “

Intrazelluläre Netzwerke, bestehend aus vielen Proteinen und anderen Molekülen, sorgen dafür, dass biologische Systeme funktionieren und sich and ihre Umwelt anpassen können. Wenn ein Botenstoff, z.B. ein Hormon oder ein Wachstumsfaktor an einen Rezeptor auf der Zellmembran bindet, löst er eine Kettenreaktion aus. In einer solchen Kettenreaktion aktiviert oder deaktiviert ein Molekül ein anderes und dieses wiederum weitere Moleküle durch die Addition oder Entfernung von einem oder mehreren Phosphatgruppen, einem als Phosphorylierung bekannten Vorgang. Mit Hilfe von mathematischen Modellen erforscht Dr. Carlos Salazar am Deutschen Krebsforschungszentrum und im Bioquant-Netzwerk der Universität Heidelberg die verschiedene Faktoren (z.B. Enzymkonzentration, Substrataffinität), die die Phosphorylierung eines Proteins beeinflussen. Insbesondere untersucht er Proteine, die durch mehrfache Phosphorylierung reguliert werden. Ein solches Protein ist der Transkriptionsfaktor NFAT, der die Produktion von wichtigen Botenstoffen, sogenannten Lymphokine, steuert, die die Immunabwehr kontrollieren. Ein von Dr. Salazar vorgeschlagenes Modell beschreibt die Regulierung des NFAT-Transkriptionsfaktors durch mehr als zehn Phosphorylierungsstellen, die Targets der Calcium-abhängigen Phosphatase Calcineurin und verschiedener Kinasen sind. Die Analyse zeigt, dass eine konzertierte allosterische Regulierung der Proteinkonformation durch den Phosphorylierungszustand von NFAT zu einer scharfen Aktivierungsschwelle in Bezug auf die Calcineurinaktivität führt. Erste experimentelle Ergebnisse in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Anjana Rao (Harvard Medical School) bestätigen diese Vorhersage. Allgemeine Untersuchungen multipler Phosphorylierungszyklen eines Proteins haben gezeigt, dass vielfältige kinetische Verhaltensweisen möglich sind, die vor allem durch die Substrataffinitäten und Konzentrationen der Kinasen und Phosphatasen kontrolliert werden. Auch die Reihenfolge, in der die Phosphorylierungsstellen von den Enzymen prozessiert werden, hat einen starken Einfluss auf das Systemverhalten. Des Weiteren wurde untersucht, wie Phosphorylierungszyklen verschiedene zeitliche Calcium-Signale interpretieren. Die Deregulierung des Phosphorylierungszustands eines Proteins kann weiterreichende negative Konzequenzen für die ganze Zelle haben und z.B die Entstehung von Krebs hervorrufen. Systembiologische Ansätze können dazu beitragen, die komplexen Beziehungen zwischen den Netzwerkproteinen besser zu verstehen und die Auswirkungen kombinatorischer Therapien vorherzusagen.