Der MTZ®award 2011

Kurzfassung des Forschungsansatzes:

Oxidativer Stress durch Fasten bei VLCAD-defizienten Mäusen

Die mitochondriale β-Oxidation ist eine der wichtigsten Prozesse der zellulären Energiebereitstellung. Die Fettsäuren aus der Nahrung und aus der endogenen Lipolyse werden in die Mitochondrien transportiert und durch den β-Oxidationzyklus verkürzt bzw. komplett verstoffwechselt. Das erste Enzym der β-Oxidation langkettiger Fettsäuren ist die Very long-chain acyl-CoA Dehydrogenase (VLCAD). Die Fehlfunktion dieses Enzyms, auf Grund eines autosomal-rezessiv vererbten Gendefektes, kann schwere Folgen für die Gesundheit der Patienten haben. Lange Nüchternperioden, körperliche Aktivität und fieberhafte Infekte können einen schwerwiegenden Energiemangel mit lebensbedrohlichen Situationen verursachen. Betroffen sind sehr stoffwechselaktive Organe wie das Herz, die Leber und Skelett Muskulatur die in Situationen erhöhten Energiebedarfs auf Fett als Energiequelle angewiesen sind. Typische Symptome des VLCAD-Mangels sind hypertrophe Kardiomyopathie, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Hypoglykämie, Hepatomegalie, Hepatopathie und Fettablagerungen in verschiedenen Körperzellen. Der VLCAD-Mangel wird durch eine fettreduzierte oder fettmodifizierte Diät therapiert. Die langkettigen Fettsäuren aus der Nahrung werden größtenteils durch mittelkettige Fettsäuren ersetzt (MCT-Öl). Diese können in die β-Oxidation eingeschleust werden und somit die notwendige Energie liefern.
Im Rahmen dieser Arbeit habe ich mich mit den klinischen Manifestationen dieser Krankheit in der Leber beschäftigt. Obwohl die Hepatopathie als Symptom bekannt ist, sind die pathophysiologischen Mechanismen, die zu einer Hepatopathie führen, noch unklar. Die Studien wurden durchgeführt mit unserem Tiermodell des VLCAD-Mangels, die VLCAD Knock-out (VLCAD-/-) Maus. Ich konnte feststellen, dass VLCAD-/- Mäuse nach 24 Stunden Nüchternperiode eine deutliche Hepatomegalie mit sehr ausgeprägter Fettablagerung entwickelten. Um eine extreme Verfettung zu verhindern, können Leberzellen Oxidationswege alternativ zur mitochondrialen β-Oxidation aktivieren und die eingelagerten Fettsäure verstoffwechseln. Diese Prozesse sind aber nicht an die Energiegewinnung gekoppelt sondern mit der Entwicklung von Radikalen verbunden. Diese sind hoch reaktive chemische Substanzen die Proteine und Erbmaterial beschädigen können.
Auch in der VLCAD-/- Maus waren diese alternativen Oxidationsnwege repräsentiert durch die peroxisomale Acyl-CoA Oxidase (AOX) und die mikrosomale Cytochrom P450 Hydrolase in der Tat stark aktiviert. Außerdem war die Aktivität der Enzyme Katalase und Glutathion-Peroxidase die die gebildeten Radikale entgiften sehr hoch. Erstaunlicherweise, zeigten sogar die VLCAD-/- Mäuse die zuvor eine MCT-Diät bekommen hatten eine deutliche Radikalbildung. Nach 24 stündigem Fasten wiesen die VLCAD-/- Mäuse eine noch dramatische Radikalbildung auf.
Mit dieser Studie konnte ich zeigen, dass die Radikalbildung die Ursache der akuten Hepatopathie in der VLCAD-/- Maus ist. Eine MCT Diät verhindert die Entwicklung der Symptome nicht, sondern verstärkt die Radikalbildung und den oxidativen Stress.

(Quelle: Dr.rer.nat. Sara Tucci, August 2011)